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terça-feira, 7 de setembro de 2010

Anemia Falciforme

Mutações silenciosas e evolução


Mudanças de uma única letra no DNA, conhecidas como mutações pontuais, podem modificar um codão em outro, que especifica o aminoácido errado (conhecido como mutação trocada), ou para um sinal de finalização (mutação sem sentido), fazendo com que a proteína final fique truncada. Uma mudança de uma única base pode também alterar um codão de parada, de modo que ele então codifica um aminoácido (mutação com sentido), resultando em uma proteína alongada. O último tipo de alteração possível é aquela que altera um nucleótido, mas produz um codão sinónimo. Essas mutações são as chamadas "silenciosas".

Certamente há muitos exemplos dos três primeiros tipos de mutações pontuais com grande impacto na saúde humana.

Três diferentes mutações pontuais nos genes codificadores de proteínas, que modificam as moléculas de hemoglobina nas células vermelhas do sangue, são responsáveis por três diferentes doenças graves.


No caso da anemia falciforme, uma mutação trocada substitui um aminoácido hidrofílico (com afinidade pela água) por um hidrofóbico (sem essa afinidade), fazendo com que as proteínas se aglomerem e produzam células vermelhas descaracterizadas.
Na policitemia, uma mutação sem sentido interrompe uma das proteínas da hemoglobina, resultando em espessamento do sangue. E na talassemia - mutação com sentido - troca um codão de finalização (stop) (TAA) por um codão da glutamina (CAA), criando uma proteína muito maior e não funcional.

Só nos anos 80, os cientistas perceberam que mutações silenciosas poderiam atingir também a produção de proteínas - pelo menos nas bactérias e leveduras. Uma descoberta importante naquele momento foi que os genes desses microrganismos não usavam codões sinónimos em números iguais. Quando a bactéria Escherichia coli especifica o aminoácido asparagina, por exemplo, o codão AAC aparece no seu DNA com muito mais frequência que o AAT. A razão para essa utilização enviesada de codões logo fica evidente: as células estavam a utilizar preferencialmente determinados codões porque aquelas escolhas aumentavam a taxa ou a precisão da síntese proteica.
Acontece que normalmente os tRNAs correspondentes àqueles codões sinónimos não são igualmente abundantes no interior das células. E o mais importante é que um gene contendo mais codões correspondentes aos tRNAs relativamente abundantes seria traduzido mais rapidamente, pois a maior concentração dos tRNAs faria com que eles provavelmente estivessem presentes quando necessário.
Noutros casos, uma única variedade de tRNA ajusta-se a mais de um codão sinónimo, mas liga-se mais rapidamente a um codão em particular, então o uso daquele codão maximiza a precisão da tradução.

Consequentemente, uma célula tem boas razões para não utilizar todos os codões igualmente. Como se esperava em bactérias e leveduras, os genes que codificam especialmente proteínas abundantes exibem o maior desvio de codões, sendo que os codões preferidos se ajustam aos tRNAs mais comuns ou aos que formam melhores ligações.

Observações recentes em outros organismos -incluindo plantas, moscas e vermes - revelaram desvios similares.
Com uma variedade tão grande de espécies empregando essa técnica para melhorar a eficiência da produção de proteínas, seria provável que os mamíferos também a usassem. Análises de genes de mamíferos revelaram tendências que favorecem determinados codões.
A semelhança entre organismos simples e mamíferos, entretanto, mostrou-se apenas superficial.
Os mamíferos são organizados em grandes blocos, cada um com conteúdo de nucleótidos claramente assimétrico: algumas regiões são ricas em bases G e C, enquanto outras têm mais A e T.
Como resultado, genes presentes numa região do genoma rica em G e C tendem a ter mais codões com aquelas bases. Os nossos genes, então, mostram um desvio na utilização de certos codões, mas, diferentemente de organismos mais simples, o padrão dos mamíferos não sugere que a razão seja para optimizar a síntese proteica.
Durante anos, essa descoberta pareceu diminuir a possibilidade de as mutações silenciosas influírem no funcionamento do corpo humano.
A partir do início dos anos 2000, entretanto, a comparação de mesmos genes em diferentes espécies começou a mostrar que esta ideia estava errada. Pode-se medir a taxa com que sequências de genes em duas espécies divergiram comparando os locais onde os nucleótidos mudaram com aqueles onde permaneceram os mesmos.Em princípio, qualquer mutação que não afecta um organismo é invisível para a selecção natural, que preserva variações benéficas. De acordo com o pensamento da época, regiões invisíveis para a selecção incluiriam locais de mutações silenciosas dentro de genes, bem como 98% do genoma que não especificam proteínas - o DNA não codificado. Porém, quando os cientistas começaram a observar se os locais das mudanças silenciosas em genes se desenvolviam com a mesma taxa de regiões não codificadas, eles inesperadamente encontraram diferenças - um sinal de que mutações silenciosas poderiam afectar a fisiologia.

Texto adaptado de "O Custo das mutações silenciosas, Scientific American, Julho 2009 - edição brasileira.

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